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L'ex-agente segreto Jason Bourne ha scoperchiato il vaso di Pandora al termine di The Bourne Ultimatum. L'illegale programma medico e di addestramento che ha generato i superagenti, l'operazione Blackbriar, sta per essere rivelato all'opinione pubblica, e la CIA punta alle pulizie di primavera: vanno eliminati gli agenti come Bourne e i laboratori in cui i farmaci necessari al programma sono stati prodotti. L'operazione condotta dal colonnello Eric Byer (Edward Norton) trova però uno stop davanti al ribelle Aaron Cross (Jeremy Renner), che non accetta di essere terminato e che scappando coinvolge nella fuga la scienziata Marta Shearing (Rachel Weisz), ignara condannata a morte dai poteri occulti.